logo

2.1.2.2. Lääkkeet, jotka vaikuttavat adrenergisiin synapseihin

Kiihtyvyyden siirtäminen sympaattisen hermoston postganglionisista hermopäätteistä efektorielinten soluihin tapahtuu pääasiassa noradrenaliinilla. Norepinefriinin biosynteesin alkutuote on välttämätön aminohappofenyylialaniini, joka hydroksyloituu maksassa ja muuttuu tyrosiiniksi (tyrosiinia voidaan toimittaa myös ruoan kanssa). Tyrosiini hermopään sytoplasmassa hapetetaan dioksifenyylialaniiniksi (DOPA) ja dekarboksyloidaan. Muodostunut dopamiini joissakin aivorakenteissa, esimerkiksi ekstrapyramidaalisessa järjestelmässä, on välittäjä. Erityisen kuljetusjärjestelmän avulla dopamiini siirretään rakkulaan, jossa dopamiinihydroksylaasi muuttaa sen noradrenaliiniksi.

Hermopäätteissä on kolme noradrenaliinifraktiota: labiili rahasto, joka vapautuu rakkulasta sytoplasmaan ja sitten synaptiseen rakoon, kun hermoimpulssi saapuu; vakaa (vararahasto) rahasto, joka säilyy rakkulan labiilin pohjan ehtymiseen saakka ja sytoplasman vapaa fraktio, joka koostuu noradrenaliinista, joka ei ole talletettu rakkuloihin (kun ne ovat kyllästettyjä) Viimeksi mainittua täydentävät myös synaptisesta rakosta uudel- leen absorboituneet välittäjämolekyylit ("takaisinotos").

Biosynteesi loppuu hermopäätteissä noradrenaliinilla. Kromafiini lisämunuaissolut metyloivat noradrenaliinia muuttamalla sen adrenaliiniksi.

Adrenaliinia, noradrenaliinia, dopamiinia ja muita vastaavia amiineja, jotka sisältävät oksiryhmän bentseenirenkaan 3, 4-asemissa, kutsutaan katekoliamiiniksi ("katekoli" tarkoittaa ortoksibentseeniä).

Synapsin normaali toiminta riippuu suurelta osin kuljetusjärjestelmistä, jotka siirtävät dopamiinia ja noradrenaliinia sytoplasmasta rakkulaan ja kääntävät (tai hermosolujen) kautta noradrenaliinin (noin 70%) saannin adrenergisten päiden kautta synaptisesta halkeamasta..

Hermopään sytoplasmassa noradrenaliini tuhoutuu (deaminoidaan) monoamiinioksidaasilla (MAO), lukuun ottamatta rakkuloihin talletettua fraktiota, katekolometyylitransferaasin (COMT) synaptisessa rakossa. Jälkimmäinen tuhoaa myös veressä kiertävät katekoliamiinit.

Adrenergisten reseptorien lokalisointi, tyypit ja toiminnot. Adrenergiset reseptorit sijaitsevat osittain sympaattisen hermoston postganglionisten kuitujen innervoiduissa efektorielinten soluissa ja osittain synapsien ulkopuolella. Erota (a- ja b-adrenergiset reseptorit, joista kullakin on 2 tyyppiä - a 1, a 2 ja b 1, b 2:

a 1-adrenergiset reseptorit ovat paikallisia postsynaptisissa kalvoissa;

a 2-adrenergiset reseptorit - sijaitsevat presynaptisesti keskushermostossa ja adrenergisissä päissä sekä ekstrasynaptisesti verisuoniseinässä.

a 1-adrenergiset reseptorit ovat laajalti edustettuina:

1) aluksissa; niiden jännitys kaventaa ihon, limakalvojen, vatsaontelon ja lisää verenpainetta;

2) iiriksen säteittäisessä lihaksessa; aktivoituna lihas supistuu ja oppilas laajenee, mutta silmänsisäinen paine ei kasva;

3) maha-suolikanavassa - näiden reseptorien viritys vähentää suoliston sävyä ja liikkuvuutta, mutta lisää sulkijalihasten supistumista;

4) distaalisten keuhkoputkien sileissä lihaksissa; stimulaatio a 1-tällä alueella olevat reseptorit johtavat distaalisten hengitysteiden ontelon vähenemiseen.

a 2-Adrenergiset reseptorit säätelevät negatiivisen takaisinkytkentämekanismin kautta noradrenaliinin vapautumista; herätettäessä keskuspresynaptista a 2-adrenergiset reseptorit, vasomotorikeskus estyy ja verenpaine laskee; perifeerisen presynaptisen aktivointi a 2-adrenergiset reseptorit estävät noradrenaliinin vapautumista synaptiseen rakoon, mikä johtaa verenpaineen laskuun. Lisäsynaptinen a 2- adrenergiset reseptorit sijaitsevat paikallisesti verisuonten sisäkerroksessa ja virittyvät veressä kiertävällä adrenaliinilla; samaan aikaan verisuonet kapenevat ja verenpaine nousee.

Postsynaptinen b 1-adrenergiset reseptorit ovat paikallisesti sydämen lihaksessa. Heidän innostuksensa lisää sydämen kaikkia toimintoja: automatismia, johtavuutta, herkkyyttä, supistuvuutta. Sydämen supistusten taajuus (takykardia) ja vahvuus lisääntyvät ja sydänlihaksen hapenkulutus kasvaa. Sorron kanssa b 1-adrenergiset reseptorit kehittävät vastakkaisia ​​vaikutuksia: bradykardia, heikentynyt supistuvuus. sydämen teho ja sydämen hapenkulutus. Postsynaptinen b 2-adrenergiset reseptorit ovat tyypillisiä keuhkoputkien lihaksille, luurankolihasten aluksille, myometriumille. Viritys b 2-keuhkoputkien adrenergiset reseptorit johtavat niiden laajenemiseen. Tämän vaikutuksen mekanismi on seuraava: stimulaatio b 2-adrenergiset reseptorit aktivoivat adenylaattisyklaasin, keräävät cAMP: n, joka sitoo vapaan kalsiumin, kalsiumpitoisuuden lasku johtaa keuhkoputkien lihasten rentoutumiseen. Jotakin vastaavaa tapahtuu syöttösolussa (kalsiumin cAMP: n sitoutuminen ja membraanilohko), minkä seurauksena allergian välittäjät (histamiini, serotoniini, hitaasti reagoiva aineen anafylaksia - LD) vapautuvat4 jne.). Viritys b 2-adrenergiset reseptorit ovat luustolihasten, sydämen, aivojen, maksan vasodilataation (sileän lihaksen kerroksen rentoutuminen) perusta. Presynaptinen b toteuttaa positiivisen palautemekanismin 2-adrenergiset reseptorit: niiden jännitys lisää noradrenaliinin vapautumista.

Adrenergiset lääkkeet jaetaan analogisesti kolinergisten lääkkeiden kanssa jäljittelijöiksi ja salpaajiksi..

Mitä ovat alfa-reseptorit?

Adrenaliinin ja noradrenaliinin biologiset vaikutukset toteutuvat yhdeksän eri adrenergisen reseptorin (a1A, B, D, a2A, B, C, p1, β2, β3) kautta. Tällä hetkellä vain luokittelu α1-, α2-, β1- ja β2-reseptoreihin on kliinistä merkitystä. Adrenergisen reseptorin agonisteja käytetään erilaisiin käyttöaiheisiin.

a) Vaikutus sileisiin lihaksiin. Ei-sileiden lihasten päinvastainen vaikutus a- ja β-adrenergisten reseptorien aktivoitumiseen johtuu signaalinsiirron eroista. A1-reseptorien stimulointi johtaa fosfolipaasi C: n aktivoitumiseen G-proteiinien kauttaq / 11, jota seuraa solunsisäisen lähettimen inositolitrifosfaatin (IP3) ja Ca2: n solunsisäisen vapautumisen lisääntyminen+.

Yhdessä proteiini kalmoduliinin kanssa Ca 2+ aktivoi myosiinin kevytketjukinaasin, mikä johtaa sileän lihaksen sävyn lisääntymiseen supistuvan proteiinin myosiinin fosforylaation (vasokonstriktio) vuoksi. α2-adrenergiset reseptorit voivat myös aiheuttaa sileän lihaksen solujen supistumisen aktivoimalla fosfolipaasi C: n G-proteiinien βγ-alayksiköiden kauttai.

cAMP estää myosiinin kevytketjukinaasin aktivaation. Stimuloivien proteiinien avulla G (Gs) β2-reseptorit lisäävät cAMP-tuotantoa (vasodilataatio).

Myosiinin kevytketjukinaasin lisäinhibitio johtaa sileiden lihassolujen rentoutumiseen.

b) Vasokonstriktio ja vasodilataatio. Vasokonstriktiota ja a-sympatomimeettien paikallista antamista voidaan käyttää infiltraatiopuudutuksessa tai nenän tukkoisuuden lievittämisessä (nafatsoliini, tetrahydrotsoliini, ksylometatsoliini).

Adrenaliinin systeeminen anto on tärkeää verenpaineen nostamiseksi anafylaktisen sokin ja sydämenpysähdyksen lievittämisessä. Α1-adrenergisten reseptoriantagonisteja käytetään kohonneen verenpaineen ja eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoidossa.

c) Bronkodilaatio. P2-adrenergisten reseptorien stimulaation seurauksena oleva keuhkoputkien laajeneminen on tärkein paikka keuhkoastman ja kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden hoidossa. Tätä tarkoitusta varten p2-agonisteille annetaan yleensä inflaatio; suositellaan lääkkeitä, joilla on alhainen oraalinen hyötyosuus ja pieni systeemisten haittavaikutusten riski (fenoteroli, salbutamoli, terbutaliini).

d) Tokolyyttinen vaikutus. P2-adrenergisten reseptoriagonistien, kuten fenoterolin, rentouttavaa vaikutusta myometriumiin voidaan käyttää ennenaikaisen syntymän estämiseen. Äidin β2-vasodilaatio, jolla systeemisen verenpaineen väistämätön lasku aiheuttaa refleksitakykardiaa, mikä liittyy osittain myös näiden lääkkeiden β1-stimuloivaan vaikutukseen. Pitempi β2-reseptorien stimulointi tokolyyttisillä aineilla johtaa niiden tehokkuuden heikkenemiseen, kun taas annosta on tarpeen lisätä (reseptorin desensitisointi).

e) Sydämen toiminnan stimulointi. Kun β-reseptoreita stimuloidaan ja näin ollen cAMP: n muodostuminen, katekoliamiinit parantavat kaikkia sydämen toimintoja, mukaan lukien aivohalvaustilavuus (positiivinen inotrooppinen vaikutus), kardiomyosyyttien supistumisnopeus, sinoatriaalisen solmun tuottamien impulssien taajuus (positiivinen kronotrooppinen vaikutus), johtumisnopeus (dromotrooppinen vaikutus) vaikutus) ja herkkyys (batmotrooppinen vaikutus).

Sydämentahdistimien kuiduissa aktivoituvat cAMP-riippuvat kanavat (sydämentahdistimen kanavat), mikä johtaa diastolisen depolarisoitumisen kiihtyvyyteen ja toimintapotentiaalin virityskynnyksen nopeampaan saavuttamiseen. cAMP aktivoi proteiinikinaasi A: n, joka fosforyloi erilaisia ​​Ca2-kantajaproteiineja+.

Tämän mekanismin avulla kardiomyosyyttien supistuminen kiihtyy johtuen suuremman määrän Ca 2+: n saapumisesta soluun solunulkoisesta tilasta L-tyypin Ca 2+ -kanavien kautta ja Ca 2+: n vapautumisen sarkoplasmaverkosta (ryanodireseptorien kautta, RyR). Kardiomyosyyttien nopeutettu rentoutuminen tapahtuu troponiinin ja fosfolambanin fosforylaation seurauksena (Ca 2+ -ATPaasin estävän vaikutuksen väheneminen).

Akuutissa sydämen vajaatoiminnassa tai sydämenpysähdyksessä β-sympatomimeettejä käytetään lyhytvaikutteisena hätähoitona. Niitä ei ole tarkoitettu krooniseen sydämen vajaatoimintaan..

f) Metaboliset vaikutukset. β1-reseptorit cAMP: n kautta ja α1-reseptorit signaloivan metabolisen reitin G kauttaq / 11 nopeuttaa glykogeenin muuttumista glukoosiksi (glykogenolyysi) (A) sekä maksassa että luustolihaksissa. Maksasta glukoosi vapautuu vereen. Rasvakudoksessa triglyseridit hydrolysoituvat rasvahapoiksi [β2- ja β3-reseptorivälitteinen lipolyysi], jotka sitten tulevat verenkiertoon..

g) Vähentynyt reseptoriherkkyys. Pitkäaikainen agonististimulaatio aktivoi soluprosessit, mikä johtaa reseptoreista tulevan signaalin vähenemiseen (desensitisointi). Sekunteja reseptorin aktivoinnin jälkeen kinaaseja (proteiinikinaasi A, proteiini G -parireseptorikinaaseja, GPCR) stimuloidaan. Ne fosforyloivat reseptorien solunsisäiset alueet, mikä johtaa reseptorin ja proteiini G: n erottumiseen.

Adapteriproteiini arrestiini tunnistaa fosforyloidut reseptorit, mikä puolestaan ​​aktivoi solunsisäiset signalointimetaboliset reitit ja aloittaa reseptorien endosytoosin muutamassa minuutissa. Solupinnalla olevat reseptorit poistetaan endosytoosilla ja ne otetaan endosomeilla. Täältä reseptorit kuljetetaan edelleen lysosomeihin ennen tuhoutumista tai palautumista plasmakalvoon (uudelleenkierto), missä ne ovat valmiita lähettämään seuraavan signaalin.

Pitkäaikainen reseptoriaktivaatio (kello) vähentää myös uusien reseptoriproteiinien synteesiä vaikuttamalla transkriptioon, RNA: n stabiilisuuteen ja translaatioon. Yleensä nämä prosessit suojaavat solua ylistimulaatiolta, mutta ne myös vähentävät agonistilääkkeiden vaikutusta. Pitkäaikaisella tai toistuvalla agonistiannoksella saavutetut vaikutukset vähenevät (takyfylaksia). Kun β2-sympatomimeetit otetaan käyttöön infuusiona ennenaikaisen synnytyksen estämiseksi, tokolyyttinen vaikutus vähenee tasaisesti.

Tätä prosessia vastaan ​​lääkkeen annosta nostetaan yleensä vain lyhyen aikaa, kunnes sydämen β-reseptorien aktivoitumisesta johtuva lisääntyvä takykardia ei rajoita annoksen lisäystä.

Mitä ovat alfa-reseptorit?

Wikimedia Foundation. 2010.

  • Adrenerginen salpaaja
  • Olkapäät

Katso, mitä "adrenoreseptorit" ovat muissa sanakirjoissa:

adrenergiset reseptorit - (adreno + reseptorit; synonyymi: adrenergiset rakenteet, adrenergiset reseptorit, adrenergiset järjestelmät) solujen biokemialliset rakenteet vuorovaikutuksessa adrenergisten välittäjien (noradrenaliini, adrenaliini, dopamiini) kanssa ja muuttamalla...... Kattava lääketieteellinen sanakirja

Adrenergiset reseptorit - - postsynaptisen kalvon kemialliset rakenteet havaitsevat adrenaliinin, noradrenaliinin, dopamiinin, jota presynaptinen kalvo erittää, varmistamalla virityksen siirtymisen synapsiin, hermosta hermoon, hermosta lihakseen... Sanasto termeistä tuotantoeläinten fysiologiassa

alfa-adrenergiset reseptorit - (syn.: alfa-reseptorit, alfa-adrenergiset reseptorit) A. jolle on tunnusomaista suurin herkkyys noradrenaliinille; kun he ovat innoissaan, tapahtuu verisuonten supistumista, kohdun supistumista, perna, oppilaan laajeneminen... Big Medical Dictionary

beeta-adrenergiset reseptorit - (syn.: beeta-reseptorit, beeta-adrenergiset reseptorit) A., jolle on tunnusomaista suurin herkkyys isopropyylinoradrenaliinille (izadriini); kun ne ovat innoissaan, verisuonet laajenevat, keuhkoputket rentoutuvat, kohdun supistukset estyvät,...... Big Medical Dictionary

Katekoliamiinit - I Katekoliamiinit (synonyymi: pyrokatekoliamiinit, fenyylietyyliamiinit) fysiologisesti aktiiviset aineet, jotka liittyvät biogeenisiin monoamiineihin; ovat sympathoadrenal-välittäjiä (noradrenaliini, dopamiini) ja hormoneja (adrenaliini, noradrenaliini)...... Lääketieteellinen tietosanakirja

ADRENALINE - Vaikuttava aine ›› Epinefriini * (Epinefriini *) Adrenaliinin latinankielinen nimi ATC: ›› C01CA24 Epinefriini Farmakologiset ryhmät: Adreno- ja sympatomimeetit (alfa, beeta) ›› Hypertensiiviset lääkkeet ›› Homeopaattiset lääkkeet Nosological...... Lääkkeiden sanakirja

Adrenalinum - ADRENALIN (Adrenalinum). 11 (3,4-dioksifenyyli) 2-metyyliaminoetanoli. Synonyymit: adnefriini, adrenamiini, adreniini, epinefriini, epinefriini, epirenaani, epirinamiini, Eppy, glaukoni, glaukoniini, glaukosan, hypernefriini, levoreniini, nephridiini,...... Lääkkeiden sanakirja

Adrenaliini - Tällä termillä on muita merkityksiä, katso Adrenaliini (täsmennys)... Wikipedia

Beeta-adrenomimeetit - (syn.beeta-adrenostimulantit, beeta-agonistit, β-adrenostimulantit, β-agonistit). Biologiset tai synteettiset aineet, jotka stimuloivat β-adrenergisiä reseptoreita ja joilla on merkittävä vaikutus kehon perustoimintoihin. Sisään...... Wikipedia

Beeta-adrenostimulantit - beeta-adrenomimeetit (syn. Beeta-adrenostimulantit, beeta-agonistit, β-adrenostimulantit, β-agonistit). Biologiset tai synteettiset aineet, jotka stimuloivat β-adrenergisiä reseptoreita ja joilla on merkittävä vaikutus perustoimintoihin... Wikipedia

Alfa- ja beeta-reseptorien erot 2020

Alfa vs beeta-reseptorit

Tunnetko lennonvastaisen oireyhtymän? Kaikki kokevat tämän. Tämä on fysiologinen reaktiomme stressaaviin tai pelottaviin kokemuksiin. Etkö ihmettele, kuinka voimme vastata stressaaviin tilanteisiin? Tätä taistelua tai lento-oireyhtymää säätelevät kehomme adrenergiset reseptorit. Adrenergiset reseptorit ovat eräänlainen proteiini, joka on herkkä kehomme hermovälittäjäaineille, noradrenaliinille ja adrenaliinille. Adrenergiset reseptorit auttavat säätelemään vastauksiamme tiettyihin piristeisiin. Nämä reseptorit ovat kahta päätyyppiä: alfa- ja beeta-reseptorit.

Voimme löytää alfa-reseptoreita elimiemme sympaattisten neuroefektiivisten kontaktien postsynaptiselta alueelta. Alfa-reseptoreita on kahta päätyyppiä: alfa 1 ja alfa 2. Näillä alfa-reseptoreilla on erittäin tärkeä rooli. Alfa-reseptoreilla on tyypillisesti suuri vaikutus kehomme järjestelmiin. Vaskulaaristen sileiden lihastemme osalta alfa-reseptorit voivat supistaa ihon ja luuston lihakset. Tämän lisäksi alfa-reseptorit ovat vastuussa myös nivelten kapenemisesta. Koska se välittää verisuonten supistumista, se voi auttaa säätelemään verenpainettamme..

Alfa-reseptorit säätelevät myös ruoansulatuskanavan myenterisen plexuksen estämistä. Mitä tulee urogenitaaliseen järjestelmäämme, se säätelee raskaana olevien naisten kohdun supistumista. Se on myös yksi tekijöistä, jotka säätelevät peniksen ja siemennesteen vesikulaarista siemensyöksyä miehillä. Ihomme suhteen alfa-reseptorit säätelevät lihasten supistuksia ja apokriinisten rauhasten supistuksia. Aineenvaihduntaprosesseissamme alfa-reseptorit ovat vastuussa glukoneogeneesistä ja glykogenolyysistä. Toisin sanoen alfa-reseptorit toimivat kehon välittäjinä stimuloiden useita efektorisoluja..

Alfa-reseptorien tavoin beeta-reseptorit sijaitsevat postsynaptisesti elinten sympaattisissa neuroefektiivisissä siirtymissä. Erityisesti beeta-reseptoreita löytyy sileistä tahattomista lihaksista, joihin kuuluvat sydän, hengitystiet, verisuonet, kohtu ja jopa rasvakudos. Vaikka alfa-reseptorit on suunniteltu stimuloimaan efektorisoluja, beetareseptorit on suunniteltu rentouttamaan efektorisoluja. Beeta-reseptoreita on kolme päätyyppiä: beeta 1, beeta 2 ja beeta 3. Kun beeta-reseptorit aktivoituvat, lihasten rentoutuminen. Sydämemme suhteen beeta-reseptorit kuitenkin stimuloivat sitä lyömään nopeammin. Jos alfa-reseptorit aiheuttavat kohtuun supistumisen raskaana olevilla naisilla, beeta-reseptorit lisäävät kohdun verisuonten laajenemista ja laajentavat hengitysteitä; siten kohdun seinämän rentoutuminen.

Tämän lisäksi beeta-reseptorit toimivat päinvastoin kuin alfa-reseptorit. Alfa-reseptorit voivat aiheuttaa ärsytystä ja supistumista; beeta-reseptorit voivat aiheuttaa rentoutumista ja laajentumista. Näistä kehon prosesseista tulee paikallisia reaktioitamme erityisiin stressitekijöihin, kun kohtaamme taistelun ja lentämisen ilmiön..

Adrenergiset reseptorit ovat kahta päätyyppiä: alfa- ja beeta-reseptorit. Molemmat näistä reseptoreista auttavat säätelemään taistelu- ja lentovastetta, kun olemme alttiina tietyille stressitekijöille..

Alfa- ja beeta-reseptorit sijaitsevat postnaalisesti useiden elinten sympaattisissa risteyksissä. Löydät nämä reseptorit sydämessä, verisuonissa, hengitysteissä, kohdussa, rasvakudoksissa ja monilla muilla alueilla..

Alfa-reseptoreita on kahta päätyyppiä: alfa 1 ja alfa 2. Beeta-reseptoreita on kolme päätyyppiä: beeta 1, beeta 2 ja beeta 3.

Alfa-reseptorit osallistuvat pääasiassa efektorisolujen stimulointiin ja verisuonten kaventumiseen. Toisaalta beeta-reseptorit osallistuvat pääasiassa efektorisolujen rentoutumiseen ja verisuonten laajenemiseen..

Vaikka beeta-reseptorit säätelevät kehomme rentoutumistoimintoja, sydänelimen ollessa toiminnassa ne saavat sydämemme lyömään nopeammin ja kovemmin..

Adrenergisten salpaajien luokitus ja niiden vaikutus miehen kehoon

Nykyään adrenergisiä salpaajia käytetään aktiivisesti farmakologian ja lääketieteen eri aloilla. Apteekit myyvät erilaisia ​​lääkeaineita näiden aineiden perusteella. Oman turvallisuutesi vuoksi on kuitenkin tärkeää tuntea niiden vaikutusmekanismi, luokitus ja sivuvaikutukset..

Mitä ovat adrenergiset reseptorit

Runko on hyvin koordinoitu mekanismi. Yhteys aivojen ja ääreiselinten, kudosten välillä saadaan erityisillä signaaleilla. Tällaisten signaalien lähetys perustuu erityisiin reseptoreihin. Kun reseptori sitoutuu ligandiinsa (jokin aine, joka tunnistaa tämän erityisen reseptorin), se tarjoaa edelleen signaalinsiirron, jonka aikana spesifiset entsyymit aktivoituvat..

Esimerkki tällaisesta parista (reseptori-ligandi) ovat adrenergiset reseptorit-katekoliamiinit. Viimeksi mainittuja ovat adrenaliini, noradrenaliini, dopamiini (niiden edeltäjä). Adrenergisiä reseptoreita on useita, joista jokainen laukaisee oman signalointikaskadin, minkä seurauksena kehossamme tapahtuu perustavanlaatuisia muutoksia..

Alfa-adrenergisiin reseptoreihin kuuluvat alfa1- ja alfa2-adrenergiset reseptorit:

  1. Alfa1-adrenerginen reseptori sijaitsee arterioleissa, antaa niiden kouristuksen, lisää painetta, vähentää verisuonten läpäisevyyttä.
  2. Alfa 2-adrenerginen reseptori alentaa verenpainetta.

Beeta-adrenergisiin reseptoreihin kuuluvat beeta1-, beeta2-, beeta3-adrenergiset reseptorit:

  1. Beeta1-adrenerginen reseptori lisää sydämen supistuksia (sekä niiden taajuutta että voimakkuutta), lisää verenpainetta.
  2. Beeta2-adrenerginen reseptori lisää vereen tulevan glukoosin määrää.
  3. Beeta3-adrenerginen reseptori sijaitsee rasvakudoksessa. Aktivoituna se tuottaa energian ja lämmön.

Alfa1- ja beeta1-adrenergiset reseptorit sitovat noradrenaliinia. Alfa2- ja beeta2-reseptorit sitovat sekä noradrenaliinia että adrenaliinia (beeta2-adrenergiset reseptorit sitovat paremmin adrenaliinia).

Farmaseuttisen vaikutuksen mekanismit adrenergisiin reseptoreihin

Pohjimmiltaan erilaisia ​​lääkkeitä on kaksi ryhmää:

  • stimulantit (ne ovat myös adrenomimeettejä, agonisteja);
  • salpaajat (antagonistit, adrenolyytit, adrenergiset salpaajat).

Alfa-1-adrenergisten agonistien toiminta perustuu adrenergisten reseptorien stimulointiin, minkä seurauksena kehossa tapahtuu muutoksia.

Luettelo huumeista:

  • oksimetatsoliini;
  • ibopamiini;
  • kokaiini;
  • sydnophen.

Adrenolyyttien vaikutus perustuu adrenergisten reseptorien estoon. Tällöin adrenergiset reseptorit laukaisevat diametraalisesti vastakkaiset muutokset..

Luettelo huumeista:

  • johimbiini;
  • pindololi;
  • esmolol.

Siten adrenolyytit ja adrenomimeetit ovat antagonistisia aineita.

Adrenergisten salpaajien luokitus

Adrenolyyttien taksonomia perustuu adrenergisten reseptorien tyyppiin, jota tämä salpaaja estää. Vastaavasti on olemassa:

  1. Alfa-salpaajat, jotka sisältävät alfa1-salpaajia ja alfa2-salpaajia.
  2. Beetasalpaajat, jotka sisältävät beeta1- ja beeta2-salpaajia.

Adrenergiset salpaajat voivat estää yhtä tai useampaa reseptoria. Esimerkiksi pindodol-aine estää beeta1- ja beeta2-adrenergiset reseptorit - sellaisia ​​adrenergisiä salpaajia kutsutaan ei-selektiivisiksi; Esmolod-aine vaikuttaa vain beeta-1-adrenergiseen reseptoriin - tällaista adrenolyyttistä ainetta kutsutaan selektiiviseksi.

Monilla beetasalpaajilla (asetobutololi, oksprenololi ja muut) on stimuloiva vaikutus beeta-adrenergisiin reseptoreihin, niitä määrätään usein bradykardiaa sairastaville.

Tätä kykyä kutsutaan sisäiseksi sympatomiseksi aktiivisuudeksi (ICA). Siksi toinen huumeiden luokitus - ICA: lla, ilman ICA: ta. Tätä terminologiaa käyttävät pääasiassa lääkärit..

Adrenergisten salpaajien vaikutusmekanismit

Alfa-adrenergisten salpaajien keskeinen toiminta on niiden kyky olla vuorovaikutuksessa sydämen ja verisuonten adrenergisten reseptorien kanssa, "sammuttaa" ne.

Adrenergiset salpaajat sitoutuvat reseptoreihin ligandiensa (adrenaliinin ja noradrenaliinin) sijaan, tämän kilpailevan vuorovaikutuksen seurauksena ne aiheuttavat täysin päinvastaisen vaikutuksen:

  • verisuonten ontelon halkaisija pienenee;
  • verenpaine nousee;
  • enemmän glukoosia tulee verenkiertoon.

Tähän mennessä on olemassa useita alfa-adrenoblacker-aineisiin perustuvia lääkkeitä, joilla on sekä yhteisiä farmakologisia ominaisuuksia tälle lääkeryhmälle että puhtaasti spesifisiä.

On selvää, että eri salpaajien ryhmillä on erilaiset vaikutukset kehoon. Heidän työhönsä on myös useita mekanismeja..

Alfa-salpaajia alfa1- ja alfa2-reseptoreita vastaan ​​käytetään ensisijaisesti verisuonia laajentavina aineina. Verisuonten ontelon lisääntyminen johtaa elimen verenkierron paranemiseen (yleensä tämän ryhmän lääkkeet on tarkoitettu auttamaan munuaisia ​​ja suolistoa), paine normalisoituu. Laskimoveren määrä ylemmässä ja alemmassa ontelossa pienenee (tätä indikaattoria kutsutaan laskimopalautukseksi), mikä vähentää sydämen kuormitusta.

Alfa-salpaajia on tullut laajalti käytetty istuvien potilaiden ja liikalihavien potilaiden hoidossa. Alfa-salpaajat estävät refleksisen sykkeen kehittymisen.

Tässä on joitain keskeisiä vaikutuksia:

  • sydämen lihaksen purkaminen;
  • verenkierron normalisointi;
  • vähentynyt hengenahdistus;
  • nopeutettu insuliinin imeytyminen;
  • paine keuhkoverenkierrossa laskee.

Epäselektiiviset beetasalpaajat on tarkoitettu ensisijaisesti sepelvaltimotaudin torjuntaan. Nämä lääkkeet vähentävät sydäninfarktin kehittymisen todennäköisyyttä. Kyky vähentää reniinin määrää veressä johtuu alfasalpaajien käytöstä hypertensioon.

Selektiiviset beetasalpaajat tukevat sydänlihaksen työtä:

  1. Normalisoi syke.
  2. Edistää rytmihäiriöitä.
  3. Onko antihypoksinen vaikutus.
  4. Eristä nekroosialue sydänkohtauksessa.

Beetasalpaajia määrätään usein ihmisille, joilla on fyysinen ja henkinen ylikuormitus.

Indikaatiot alfasalpaajien käytöstä

Alfa-salpaajia määrätään potilaalle useita perusoireita ja patologioita:

  1. Raynaudin taudin kanssa (kouristuksia esiintyy sormenpäissä, ajan myötä sormet turpoavat ja syanidia; haavaumia voi kehittyä).
  2. Akuutteihin päänsärkyihin ja migreeniin.
  3. Kun hormonaalisesti aktiivinen kasvain esiintyy munuaisissa (kromafiinisoluissa).
  4. Korkean verenpaineen hoitoon.
  5. Kun diagnosoidaan valtimoverenpainetauti.

On myös useita sairauksia, joiden hoito perustuu adrenergisiin salpaajiin..

Tärkeimmät alueet, joilla adrenergisiä salpaajia käytetään: urologia ja kardiologia.

Adrenergiset salpaajat kardiologiassa

Huomautus! Käsitteet sekoittuvat usein: hypertensio ja hypertensio. Hypertensio on sairaus, josta tulee usein krooninen. Hypertensiossa sinulla diagnosoidaan verenpaineen nousu (verenpaine), yleinen sävy. Verenpaineen nousu on - valtimon hypertensio. Hypertensio on siis sairauden, kuten verenpainetaudin, oire. Henkilön jatkuvalla verenpainetaudilla aivohalvauksen, sydänkohtauksen riski kasvaa..

Alfa-adenoblokaattorien käyttö verenpainetautiin on jo pitkään sisällytetty lääketieteelliseen käytäntöön. Valtimoverenpainetaudin hoidossa käytetään teratsosiinia, alfa1-adrenergistä salpaajaa. Käytetään selektiivistä adrenergistä salpaajaa, koska sen vaikutuksesta syke nousee vähemmässä määrin.

Alfa-salpaajien verenpainetta alentavan vaikutuksen pääelementti on verisuonia supistavien hermoimpulssien esto. Tästä johtuen verisuonten ontelo kasvaa ja verenpaine normalisoituu..

Tärkeä! Muista käyttää verenpainetta alentavaa hoitoa, että verenpainetaudin hoidossa on sudenkuoppia: alfasalpaajien läsnä ollessa verenpaine laskee epätasaisesti. Hypotoninen vaikutus vallitsee pystysuorassa asennossa, joten potilasta voi menettää tajuntansa, kun asentoa muutetaan.

Adrenergisiä salpaajia käytetään myös hypertensiiviseen kriisiin ja hypertensiiviseen sydänsairaukseen. Tässä tapauksessa niillä on kuitenkin samanaikainen vaikutus. Vaaditaan lääkärin kuulemista.

Tärkeä! Pelkät alfa-adrenergiset salpaajat eivät selviydy verenpainetaudista, koska ne vaikuttavat pääasiassa pieniin verisuoniin (siksi niitä käytetään useammin aivojen ja perifeerisen verenkierron sairauksien hoitoon). Verenpainetta alentava vaikutus on tyypillisempi beetasalpaajille.

Adrenergiset salpaajat urologiassa

Adrenolyyttejä käytetään aktiivisesti yleisimmän urologisen patologian - eturauhastulehduksen - hoidossa.

Adrenergisten salpaajien käyttö eturauhastulehduksessa johtuu niiden kyvystä estää alfa-adrenergiset reseptorit eturauhasen ja virtsarakon sileissä lihaksissa. Lääkkeitä, kuten tamsulosiinia ja alfutsosiinia, käytetään kroonisen eturauhastulehduksen ja eturauhasen adenooman hoitoon.

Salpaajien toiminta ei rajoitu eturauhastulehduksen torjuntaan. Lääkkeet stabiloivat virtsan ulosvirtausta, minkä vuoksi aineenvaihduntatuotteet ja patogeeniset bakteerit poistuvat kehosta. Lääkkeen täydellisen vaikutuksen saavuttamiseksi tarvitaan kahden viikon kurssi.

Vasta-aiheet

Adrenergisten salpaajien käytössä on useita vasta-aiheita. Ensinnäkin se on potilaan yksilöllinen taipumus näihin lääkkeisiin. Sinusblokki tai sinusolmun oireyhtymä.

Keuhkosairauksien (keuhkoastma, obstruktiivinen keuhkosairaus) yhteydessä adrenergisten salpaajien hoito on myös vasta-aiheista. Vaikea maksasairaus, haavaumat, tyypin I diabetes mellitus.

Tämä lääkeryhmä on vasta-aiheinen naisille raskauden aikana ja imetyksen aikana..

Salpaajat voivat aiheuttaa useita yleisiä haittavaikutuksia:

  • pahoinvointi;
  • pyörtyminen;
  • ulosteongelmat;
  • huimaus;
  • verenpainetauti (kun asennoa muutetaan).

Alfa-1-adrenergisten salpaajien kohdalla seuraavat (yksilölliset) haittavaikutukset ovat tyypillisiä:

  • verenpaineen lasku;
  • sykkeen nousu;
  • näön kohdentaminen;
  • raajojen turvotus;
  • jano;
  • kivulias erektio tai päinvastoin kiihottumisen ja sukupuolen halun väheneminen;
  • selkä- ja rintakipu.

Alfa-2-reseptorin salpaajat johtavat:

  • ahdistuksen tunne;
  • virtsaamistiheyden väheneminen.

Alfa1- ja alfa2-reseptorisalpaajat aiheuttavat lisäksi:

  • hyperreaktiivisuus, joka johtaa unettomuuteen;
  • kipu alaraajoissa ja sydämessä;
  • huono ruokahalu.

Adrenergiset reseptorit ja synapsit

Lähde:
Kliininen farmakologia Goodmanin ja Gilmanin osan 1 mukaan.
Toimittaja: Professori A.G. Gilman Publishing: Käytäntö, 2006.

Sisältö

  • 1 Adrenerginen lähetys
    • 1.1 Katekoliamiinien synteesi, varastointi, vapauttaminen ja inaktivointi
  • 2 Adrenergisten reseptorien luokitus
  • 3 Adrenergisten reseptorien toiminnan molekyylipohja
    • 3.1 Adrenergisten reseptorien rakenne
    • 3.2 Beeta-adrenergiset reseptorit
    • 3.3 Alfa-adrenergiset reseptorit
  • 4 Adrenergisten reseptorien lokalisointi
  • 5 Herkistyminen
    • 5.1 Heterologinen herkistyminen
    • 5.2 Homologinen herkistyminen
  • 6 Lue myös

Adrenerginen lähetys [muokkaa | muokkaa koodia]

Adrenergisten vaikutusten siirto tapahtuu katekoliamiinien avulla, joihin kuuluvat: 1) sympaattisimpien postganglionisten kuitujen ja joidenkin keskushermosolujen välittäjä noradrenaliini, 2) ekstrapyramidaalijärjestelmän tärkein välittäjä sekä nisäkkäiden mesokortikaaliset ja mesolimbiset reitit, dopamiini, 3) lisämunuaisen päähormoni adrenaliini.

Viime vuosina katekoliamiineille ja niiden läheisille yhdisteille on omistettu valtava määrä teoksia. Tämä johtuu erityisesti siitä, että endogeenisten katekoliamiinien ja useiden verenpainetaudin, mielenterveyden häiriöiden jne. Hoidossa käytettävien lääkkeiden väliset vuorovaikutukset ovat erittäin tärkeitä kliinisessä käytännössä. Näistä lääkkeistä ja yhteisvaikutuksista keskustellaan yksityiskohtaisesti seuraavissa luvuissa. Tässä analysoidaan adrenergisen leviämisen fysiologiaa, biokemiaa ja farmakologiaa..

Katekoliamiinien synteesi, varastointi, vapautuminen ja inaktivointi [muokkaa | muokkaa koodia]

Synteesi. Hypoteesin adrenaliinin synteesistä tyrosiinista ja tämän synteesin vaiheiden järjestyksestä (kuva 6.3) esitti Blashko ensimmäisen kerran vuonna 1939. Siitä lähtien kaikki merkitykselliset entsyymit on tunnistettu, karakterisoitu ja kloonattu (Nagatsu, 1991). On tärkeää, että kaikilla näillä entsyymeillä ei ole absoluuttista spesifisyyttä, ja siksi muut endogeeniset aineet ja lääkkeet voivat myös päästä niiden katalysoimiin reaktioihin. Siten aromaattisten L-aminohappojen dekarboksylaasi (DOPA-dekarboksylaasi) voi katalysoida paitsi DOPA: n muuttumisen dopamiiniksi, myös 5-hydroksitryptofaanin serotoniiniksi (5-hydroksitryptamiini) ja metyylidopan a-metyylidopamiiniksi; jälkimmäinen muuttuu dopamiini-β-mono-oksigenaasin (dopamiini-β-hydroksylaasin) vaikutuksesta "vääräksi välittäjäksi" - a-metyylinoradrenaliiniksi.

Katekoliamiinien synteesin rajoittavan reaktion katsotaan olevan tyrosiinin hydroksylointi (Zigmond et ai., 1989). Tätä reaktiota katalysoiva entsyymi tyrosiinihydroksylaasi (tyrosiini-3-mono-oksigenaasi) aktivoituu stimuloimalla adrenergisiä hermosoluja tai lisämunuaisen solun soluja. Tämä entsyymi toimii proteiinikinaasi A: n (cAMP-riippuvainen), Ca2 + -kalmoduliinista riippuvan proteiinikinaasin ja proteiinikinaasi C: n alirehuna. Uskotaan, että proteiinikinaasien fosforylaatio johtaa sen aktiivisuuden lisääntymiseen (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992)... Tämä on tärkeä mekanismi sellaisten katekoliamiinien synteesin tehostamiseksi, joilla on lisääntynyt sympaattinen hermoaktiivisuus. Lisäksi näiden hermojen stimulaatioon liittyy tyrosiinihydroksylaasigeenin ilmentymisen viivästynyt kasvu. On näyttöä siitä, että tämä kasvu voi johtua muutoksista eri tasoilla - transkriptio, RNA-prosessointi, RNA: n stabiilisuuden säätely, itse entsyymin translaatio ja stabiilisuus (Kumer ja Vrana, 1996). Näiden vaikutusten biologinen merkitys on siinä, että katekoliamiinien vapautumisen lisääntyessä niiden taso säilyy hermopäätteissä (tai lisämunuaisen solun soluissa). Lisäksi katekoliamiinit voivat tukahduttaa tyrosiinihydroksylaasin aktiivisuuden allosterisen modifikaation mekanismilla; siis negatiivinen palaute on täällä toiminnassa. Tyrosiinihydroksylaasigeenin mutaatiot ihmisillä on kuvattu (Wevers et ai., 1999).

Kuvion kuvaus 6.3. Katekoliamiinien synteesi. Entsyymit (kursivoitu) ja kofaktorit näkyvät nuolien oikealla puolella. Viimeinen vaihe (adrenaliinin muodostuminen) tapahtuu vain lisämunuaisen sydämessä ja joissakin aivorungon adrenaliinia sisältävissä hermosoluissa.

Tietämyksemme katekoliamiinien synteesi-, varastointi- ja vapautumisprosessien mekanismeista ja lokalisoinnista solussa perustuu sympaattisen innervaation omaavien elinten ja lisämunuaisen keskuksen tutkimiseen. Mitä tulee sympaattisen innervaation omaaviin elimiin, melkein kaikki niiden sisältämä noradrenaliini on paikallaan hermokuiduissa - muutama päivä sympaattisten hermojen leikkaamisen jälkeen sen varat loppuvat kokonaan. Lisämunuaisen solun katekoliamiinit löytyvät ns. Kromafiinirakeista (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Nämä ovat rakkuloita, jotka sisältävät katekoliamiinien lisäksi erittäin korkeina pitoisuuksina (noin 21% kuivapainosta), mutta myös askorbiinihappoa, ATP: tä ja useita proteiineja - kromograniineja, dopamiini-β-mono-oksigenaasia, enkefaliineja, neuropeptidi Y: tä ja muita. Mielenkiintoista on, että kromograniini A: n N-terminaalisella fragmentilla, vasostatin-1, on antibakteerisia ja sienilääkkeitä (Lugardon et ai., 2000). Sympaattisten hermojen loppuista löytyi 2 tyyppiä rakkuloita: suuret elektronitiheät, vastaavat kromafiinirakeita, ja pienet elektronitiheät, jotka sisältävät noradrenaliinia, ATP: tä ja kalvoon sitoutunutta dopamiini-β-mono-oksigenaasia.

Katekoliamiinien synteesin, varastoinnin, vapautumisen ja inaktivoinnin päämekanismit on esitetty kuviossa. 6.4. Noradrenaliinin synteesistä vastaavat entsyymit muodostuvat adrenergisissä hermosoluissa kehossa ja kulkeutuvat aksoneja pitkin loppuihin. Tyrosiinihydroksylaatio DOPA: n muodostumisella ja DOPA: n dekarboksylointi dopamiinin muodostumisella (kuva 6.3) tapahtuu sytoplasmassa. Sitten noin puolet muodostuneesta dopamiinista siirretään aktiivisella kuljetuksella rakkuloihin, jotka sisältävät dopamiini-P-mono-oksigenaasia, ja tässä dopamiini muuttuu noradrenaliiniksi. Loput dopamiinista ensin deaminoidaan (muodostuu 3,4-dihydroksifenyylietikkahappo) ja sitten O-metylaatio (muodostuu homovanillihappo). Lisämunuaisen sydämessä on 2 tyyppistä katekoliamiinia sisältävää solua: noradrenaliinin ja adrenaliinin kanssa. Viimeksi mainitut sisältävät entsyymin fenyylietanoliamiini-N-metyylitransferaasi. Näissä soluissa noradrenaliini jättää kromafiinirakeet sytoplasmaan (ilmeisesti diffuusiona) ja tässä metyloidaan ilmoitetulla entsyymillä adrenaliiniksi. Jälkimmäinen tulee takaisin rakeisiin ja varastoidaan niihin vapautumiseen saakka. Aikuisilla adrenaliini muodostaa noin 80% kaikista lisämunuaisen sydämen katekoliamiinista; loput 20% on pääasiassa noradrenaliinia (von Euler, 1972).

Kuvion kuvaus 6.4. Katekoliamiinien synteesin, varastoinnin, vapautumisen ja inaktivoinnin päämekanismit. Sympaattinen loppu esitetään kaavamaisesti. Tyrosiini kulkeutuu aktiivisella kuljetuksella aksoplasmaan (A), jossa se muuttuu sytoplasmisten entsyymien vaikutuksesta DOPA: ksi ja sitten dopamiiniksi (B). Jälkimmäinen pääsee rakkuloihin, missä se muuttuu noradrenaliiniksi (B). Toimintapotentiaali aiheuttaa pääsyn Ca2 + -terminaaliin (ei esitetty), mikä johtaa rakkuloiden fuusioon presynaptisen kalvon kanssa ja noradrenaliinin (D) vapautumiseen. Jälkimmäinen aktivoi postsynaptisen solun a- ja p-adrenergiset reseptorit (D) ja menee osittain siihen (ylimääräinen hermosolujen kohtaus); tässä tapauksessa se näyttää inaktivoituneen COMT: n muutoksella normetanefriiniksi. Norepinefriinin inaktivaation päämekanismi on sen takaisinottaminen presynaptisen pään (E) kautta tai hermosolujen imeytyminen. Synaptisiin halkeamiin vapautunut noradrenaliini voi myös olla vuorovaikutuksessa presynaptisten α2-adrenergisten reseptorien (G) kanssa, mikä estää omaa vapautumistaan ​​(katkoviiva). Muut välittäjät (esimerkiksi peptidit ja ATP) voivat myös olla läsnä adrenergisessä päässä - samoissa rakkuloissa kuin noradrenaliini tai erillisissä rakkuloissa. AR - adrenerginen reseptori, KYLLÄ - dopamiini, NA - noradrenaliini, NM - normetanefriini, P - peptidi

Tärkein tekijä, joka säätelee adrenaliinisynteesinopeutta (ja siten lisämunuaisen eritysreserviä), on lisämunuaisen kuoren tuottamat glukokortikoidit. Nämä hormonit pääsevät lisämunuaisen portaalijärjestelmän kautta suurina pitoisuuksina suoraan medullan kromafiinisoluihin ja indusoivat niissä fenyylietanoliamiini-N-metyylitransferaasin synteesiä (kuva 6.3). Glukokortikoidien vaikutuksesta aktiivisuus tyrosiinihydroksylaasin ja dopamiini-P-mono-oksigenaasin sydämessä kasvaa myös (Carroll et ai., 1991; Viskupic et ai., 1994). Siksi riittävän pitkäaikainen stressi, joka lisää ACTH: n erityksen lisääntymistä, johtaa hormonien ja kortikaalisen (lähinnä kortisoli) ja lisämunuaisen sydämen synteesin lisääntymiseen.

Tämä mekanismi toimii vain nisäkkäillä (myös ihmisillä), joissa medullan kromafiinisolut ovat kokonaan aivokuoren solujen ympäröimiä. Esimerkiksi burbotissa kromafiini ja steroideja erittävät solut sijaitsevat erillisissä rauhasissa, jotka eivät ole yhteydessä toisiinsa, eikä adrenaliinia eritä. Samaan aikaan fenyylietanoliamiini-N-metyylitransferaasia ei löytynyt vain lisämunuaisista, vaan myös useista muista elimistä (aivot, sydän, keuhkot), eli adrenaliinin lisämunuaisen synteesi on mahdollista (Kennedy ja Ziegler, 1991; Kennedy et ai., 1993).

Noradrenaliinivarastot adrenergisten kuitujen päissä täydentyvät paitsi synteesinsä myös vapautuneen noradrenaliinin takaisinoton takia. Useimmissa elimissä takaisinoton avulla taataan noradrenaliinin toiminta. Verisuonissa ja muissa kudoksissa, joissa adrenergisten synapsien synaptiset halkeamat ovat riittävän leveät, noradrenaliinin takaisinoton rooli ei ole niin suuri - merkittävä osa siitä inaktivoituu ylimääräisellä hermosolujen imeytymisellä (ks. Alla), entsymaattisella pilkkomisella ja diffuusiolla. Sekä noradrenaliinin takaisinotos adrenergisiin päihin että sen pääsy synaptisiin vesikkeleihin aksoplasmasta ovat vastoin tämän välittäjän pitoisuusgradienttia, ja siksi ne suoritetaan käyttämällä kahta aktiivista kuljetusjärjestelmää, jotka sisältävät sopivat kantajat. Varastointi. Koska katekoliamiinit varastoidaan rakkuloihin, niiden vapautumista voidaan hallita melko tarkasti; lisäksi sytoplasmiset entsyymit eivät vaikuta niihin, eivätkä ne vuoda ympäristöön. Biogeenisten monoamiinien kuljetusjärjestelmät ovat hyvin tutkittuja (Schuldiner, 1994). Katekoliamiinien ja ATP: n imeytyminen eristetyistä kromafiinirakeista näyttää johtuvan H + -ATPaasin luomasta pH: sta ja mahdollisista gradienteista. Yhden monoamiinimolekyylin kuplansiirtoon liittyy kahden protonin vapautuminen (Browstein ja Hoffman, 1994). Monoamiinien kuljetus on suhteellisen ei-selektiivistä. Esimerkiksi sama järjestelmä pystyy kuljettamaan dopamiinia, noradrenaliinia, adrenaliinia, serotoniinia sekä meta-1'1-bentsyyliguanidiinia, ainetta, jota käytetään feokromosytooman kromafiinisolujen kasvainten isotooppiseen diagnosointiin (Schuldiner, 1994). Reserpiini estää vesikulaarisen amiinin kuljetuksen; tämän aineen vaikutuksesta sympaattisiin loppuihin ja aivoihin katekoliamiinivarannot ovat ehtyneet. Useita vesikulaarisiin kuljetusjärjestelmiin liittyviä cDNA: ita on tunnistettu molekyylikloonausmenetelmillä. He paljastivat avoimet lukukehykset, mikä viittaa 12 transmembraanisen domeenin omaavien proteiinien koodaukseen. Näiden proteiinien on oltava homologisia muiden kuljetusproteiinien kanssa, esimerkiksi kantajaproteiinien, jotka välittävät lääkeresistenssin bakteereissa (Schuldiner, 1994). Näiden proteiinien ilmentymisen muutoksilla voi olla tärkeä rooli synaptisen leviämisen säätelyssä (Varoqui ja Erickson, 1997).

Eläinten vereen tuotavat katekoliamiinit (esimerkiksi noradrenaliini) kertyvät nopeasti elimiin, joissa on runsaasti sympaattista innervaatiota, erityisesti sydämessä ja pernassa. Tässä tapauksessa leimattuja katekoliamiineja esiintyy sympaattisissa loppuissa; sympaattiset elimet eivät kerää katekoliamiineja (katso katsaus Browstein ja Hoffman, 1994). Nämä ja muut tiedot viittasivat katekoliamiinin kuljetusjärjestelmän esiintymiseen sympaattisessa hermosolukalvossa. Kävi ilmi, että tämä järjestelmä riippuu Na +: sta ja on selektiivisesti estetty joillakin lääkkeillä, mukaan lukien kokaiini ja trisykliset masennuslääkkeet, kuten imipramiini. Sillä on suuri affiniteetti noradrenaliiniin ja hieman vähemmän adrenaliiniin. Synteettinen beeta-adrenostimulantti isoprenaliini ei siedä tätä järjestelmää. Neuronaalista katekoliamiinin imeytymistä on kutsuttu myös tyypin 1 otokseksi (Iversen, 1975). Proteiinin puhdistus ja molekyylikloonaus ovat tunnistaneet useita erittäin spesifisiä välittäjien kuljettajia, erityisesti dopamiinin, noradrenaliinin, serotoniinin ja useiden aminohappojen korkean affiniteetin kuljettajia (Amara ja Kuhar, 1993; Browstein ja Hoffman, 1994; Masson et ai., 1999). Kaikki ne kuuluvat laajaan proteiiniperheeseen, joilla on yhteisiä esimerkiksi 12 transmembraanista domeenia. Ilmeisesti membraanikantajien spesifisyys on korkeampi kuin vesikulaaristen. Lisäksi nämä kantajat toimivat sisääntulopisteinä sellaisille aineille kuin kokaiini (dopamiinin kuljettaja) ja fluoksetiini (serotoniinin kuljettaja)..

Niin kutsutut epäsuorat sympatomimeetit (esimerkiksi efedriini ja tyramiini) vaikuttavat epäsuorasti, yleensä aiheuttamalla noradrenaliinin vapautumisen sympaattisista päistä. Aktiivinen periaate näiden lääkkeiden määrittelemisessä on siis itse noradrenaliini. Epäsuorien sympatomimeettien vaikutusmekanismit ovat monimutkaisia. Kaikki ne sitoutuvat kantajiin, jotka tarjoavat katekoliamiinien hermosolujen imeytymisen, ja siirtyvät yhdessä niiden kanssa aksoplasmaan; tällöin kantaja siirtyy kalvon sisäpinnalle ja tulee siten saataville noradrenaliinille (vaihdon helpottama diffuusio). Lisäksi nämä lääkkeet indusoivat norepinefriinin vapautumista rakkuloista, kilpailen sen kanssa vesikkelikuljetusjärjestelmissä. Reserpiini, joka tyhjentää vesikulaariset noradrenaliinivarastot, myös estää vesikulaarisen kuljetuksen, mutta toisin kuin epäsuorat sympatomimeetit, se pääsee terminaaliin yksinkertaisen diffuusion kautta (Bonish ja Trendelenburg, 1988)..

Epäsuoria sympatomimeettejä määrättäessä havaitaan usein riippuvuutta (takyfylaksia, herkistyminen). Joten kun otat tyramiinia uudelleen, sen tehokkuus heikkenee melko nopeasti. Sitä vastoin norepinefriinin toistuvaan antoon ei liity tehon heikkenemistä. Lisäksi riippuvuus tyramiinista poistuu. Näille ilmiöille ei ole lopullista selitystä, vaikka joitain hypoteeseja on esitetty. Yksi niistä on se, että epäsuorien sympatomimeettien syrjäyttämä noradrenaliinin osuus on pieni verrattuna tämän neurotransmitterin kokonaisvarauksiin adrenergisissä terminaaleissa. Oletetaan, että tämä fraktio vastaa membraanin lähellä olevia rakkuloita, ja vähemmän aktiivinen epäsuora sympatomimeetti syrjäyttää noradrenaliinin. Oli miten on, epäsuorat sympatomimeetit eivät aiheuta poistumista dopamiini-β-mono-oksigenaasin päästä ja voivat toimia kalsiumittomassa ympäristössä, mikä tarkoittaa, että niiden vaikutus ei liity eksosytoosiin.

Myös katekoliamiinien (kohtaustyyppi 2) hermosolujen ylimääräinen imeytyminen on järjestelmä, jolla on alhainen affiniteetti noradrenaliiniin, hieman korkeampi adrenaliiniin ja vielä suurempi isoprenaliiniin. Tämä järjestelmä on läsnä kaikkialla: se löytyy glian, maksan, sydänlihaksen ja muiden soluista. Imipramiini ja kokaiini eivät estä ekstraneuronaalista kohtausta. Häiriöttömän hermosolujen imeytymisen olosuhteissa sen rooli on ilmeisesti merkityksetön (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Ehkä se on tärkeämpää verikatekoliamiinien poistamiseksi kuin hermopäätteistä vapautuvien katekoliamiinien inaktivoimiseksi..

Vapauta. Tapahtumien järjestys, jonka seurauksena adrenaliini vapautuu adrenergisista päistä hermoimpulssin vaikutuksesta, ei ole täysin selvä. Lisämunuaisen kullassa laukaiseva tekijä on asetyylikoliinin, jota preganglioniset kuidut erittävät, vaikutus kromaffiinisolujen N-kolinergisiin reseptoreihin. Tässä tapauksessa tapahtuu paikallinen depolarisaatio, Ca2 pääsee soluun ja kromafiinirakeiden (adrenaliini, ATP, jotkut neuropeptidit ja niiden esiasteet, kromograniinit, dopamiini-P-mono-oksigenaasi) sisältö vapautuu eksonitoosin avulla. Adrenergisissä päätelaitteissa Ca2 +: n sisäänpääsy jänniteohjattujen kalsiumkanavien kautta on myös avainasemassa presynaptisen kalvon depolarisaation (toimintapotentiaali) ja noradrenaliinin vapautumisen konjugoinnissa. N-tyypin kalsiumkanavien estäminen aiheuttaa AN: n vähenemisen ilmeisesti tukahduttamalla noradrenaliinin vapautumisen (Bowersox et ai., 1992). Kalsiumin laukaiseman eksosytoosin mekanismit sisältävät erittäin konservoituneita proteiineja, jotka varmistavat rakkulan kiinnittymisen solukalvoon ja niiden degranulaation (Aunis, 1998). Sympaattisen sävyn lisääntymiseen liittyy dopamiini-β-mono-oksigenaasin ja kromograniinien pitoisuuden nousu veressä. Tämä viittaa siihen, että rakkuloiden eksosytoosi liittyy noradrenaliinin vapautumiseen, kun sympaattisia hermoja ärsytetään..

Jos norepinefriinin synteesi ja takaisinotto eivät heikene, edes sympaattisten hermojen pitkittynyt ärsytys ei johda tämän välittäjäaineen varantojen ehtymiseen. Jos tarve noradrenaliinin vapautumiselle kasvaa, sääntelymekanismit tulevat toimimaan. suunnattu erityisesti tyrosiinihydroksylaasin ja dopamiini-β-mono-oksigenaasin aktivointiin (katso edellä).

Inaktivointi. Noradrenaliinin ja adrenaliinin toiminnan lopettaminen johtuu 1) takaisinotosta hermopäätteillä, 2) diffuusiosta synaptisesta halkeamasta ja ylimääräisestä hermosolujen sisäänottosta, 3) entsymaattisesta katkaisusta. Jälkimmäinen johtuu kahdesta pääentsyymistä - MAO ja COMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Lisäksi sulfotransferaasit hajottavat katekoliamiinit (Dooley, 1998). Samaan aikaan entsymaattisen irtikytkennän rooli adrenergisessä synapsiin on paljon pienempi kuin kolinergisessä, ja takaisinotolla on ensimmäinen sija katekoliamiinien inaktivaatiossa. Tämä näkyy esimerkiksi siitä, että katekoliamiinin takaisinoton estäjät (kokaiini, imipramiini) lisäävät merkittävästi noradrenaliinin vaikutuksia, kun taas MAO- ja COMT-estäjät vain hyvin heikosti. MAO: lla on rooli axoplasmaan loukkuun jääneen noradrenaliinin tuhoutumisessa. COMT (etenkin maksassa) on välttämätöntä endogeenisten ja eksogeenisten veren katekoliamiinien inaktivaatiolle.

MAO ja COMT ovat levinneet elimistössä, myös aivoissa. Niiden pitoisuus on suurin maksassa ja munuaisissa. Samanaikaisesti COMT puuttuu melkein adrenergisistä hermosoluista. Nämä kaksi entsyymiä eroavat myös solunsisäisestä sijainnistaan: MAO liittyy pääasiassa mitokondrioiden ulkokalvoon (mukaan lukien adrenergisiin pääteisiin) ja COMT sijaitsee sytoplasmassa. Kaikki nämä tekijät määräävät tavan, jolla katekoliamiinit hajoavat eri olosuhteissa, samoin kuin useiden lääkkeiden vaikutusmekanismit. Kaksi MAO-isoentsyymiä tunnistettiin (MAO A ja MAO B), ja niiden suhde keskushermoston eri hermosoluissa ja eri elimissä vaihtelee suuresti. Näillä kahdella isoentsyymillä on selektiivisiä estäjiä (luku 19). MAO A: n peruuttamattomat estäjät lisäävät tiramiinin biologista hyötyosuutta, jota löytyy useista elintarvikkeista; koska tyramiini lisää noradrenaliinin vapautumista sympaattisista päistä, hypertensiivinen kriisi on mahdollinen, kun nämä lääkkeet yhdistetään tyramiinia sisältäviin tuotteisiin. Selektiiviset MAO B: n estäjät (esim. Selegiliini) ja palautuvat selektiiviset MAO A: n estäjät (esim. Moklobemidi) eivät todennäköisesti aiheuta tätä komplikaatiota (Volz ja Geiter, 1998; Wouters, 1998). MAO-estäjiä käytetään Parkinsonin taudin ja masennuksen hoitoon (luvut 19 ja 22).

Suurin osa verenkiertoon menevästä adrenaliinista ja noradrenaliinista - riippumatta siitä, johtuuko lisämunuaisen mulla tai adrenerginen pääte - metyloidaan COMT: lla metanefriinin ja normetanefriinin muodostamiseksi vastaavasti (kuva 6.5). Norepinefriini, joka vapautuu tiettyjen lääkkeiden (esimerkiksi reserpiinin) vaikutuksesta rakkuloista aksoplasmaan, deaktivoidaan aluksi MAO: lla 3,4-hydroksialdehydiksi; jälkimmäinen pelkistetään aldehydireduktaasilla 3,4-dihydroksifenyylietyleeniglykoliksi tai hapetetaan aldehydidehydrogenaasilla 3,4-dihydroksimandelihapoksi. Virtsaan erittyvien katekoliamiinien pääasiallinen metaboliitti on 3-metoksi-4-hydroksimandelihappo, johon usein (vaikkakin epätarkasti) viitataan vanillyylimandelihappona. Vastaava dopamiinin metaboliitti, joka ei sisällä hydroksyyliryhmää sivuketjussa, on homovanillihappo. Muut katekoliamiinin metabolian reaktiot on esitetty kuviossa. 6.5. Katekoliamiinien ja niiden metaboliittien pitoisuuden mittaaminen veressä ja virtsassa on tärkeä menetelmä feokromosytooman (kasvaimia erittävien katekoliamiinien) diagnosoimiseksi..

MAO-estäjät (esimerkiksi pargyliini ja nialamidi) voivat lisätä norepinefriinin, dopamiinin ja serotoniinin pitoisuutta aivoissa ja muissa elimissä, mikä ilmenee erilaisina fysiologisina vaikutuksina. COMT-toiminnan estämiseen ei liity eläviä reaktioita. Samanaikaisesti COMT-estäjän entakaponin on osoitettu olevan melko tehokas Parkinsonin taudissa (Chong ja Mersfelder, 2000; katso myös luku 22)..

Kuvion kuvaus 6.5. Katekoliamiinien metabolia. Sekä MAO että COMT ovat mukana katekoliamiinien inaktivaatiossa, mutta niiden toiminnan järjestys voi olla erilainen. Ensimmäisessä tapauksessa katekoliamiinien metabolia alkaa MAO: n oksidatiivisella deaminoinnilla; Samanaikaisesti adrenaliini ja noradrenaliini muutetaan ensin 3,4-hydroksi-aldehydiksi, joka sitten joko pelkistetään 3,4-dihydroksifenyylietyleeniglykoliksi tai hapetetaan 3,4-dihydroksi-aldehydiksi. Toisen reitin ensimmäinen reaktio on niiden metylaatio COMT: lla metanefriiniksi ja normetanefriiniksi, vastaavasti. Sitten toinen entsyymi toimii (ensimmäisessä tapauksessa - COMT, toisessa - MAO) ja muodostuu virtsaan erittyvät päämetaboliitit - 3-metoksi-4-hydroksifenyylietyleeniglykoli ja 3-metoksi-4-hydroksimandelihappo (vanilyylimandelihappo). Vapaa 3-metoksi-4-hydroksifenyylietyleeniglykoli muuttuu suurelta osin vanillyyli- mandelihapoksi. 3,4-dihydroksifenyylietyleeniglykoli ja tietyssä määrin O-metyloidut amiinit ja katekoliamiinit voidaan konjugoida sulfaattien tai glukuronidien kanssa. Axelrod, 1966, jne..

Adrenergisten reseptorien luokitus [muokkaa | muokkaa koodia]

Katekoliamiinien ja muiden adrenergisten aineiden hämmästyttävän monipuolisten vaikutusten selaamiseksi on tarpeen tuntea hyvin adrenergisten reseptorien luokitus ja ominaisuudet. Näiden ominaisuuksien ja erilaisten biokemiallisten ja fysiologisten prosessien selvittäminen, joihin eri adrenergisten reseptorien aktivaatio vaikuttaa, auttoi ymmärtämään eri elinten erilaisia ​​ja joskus näennäisesti ristiriitaisia ​​reaktioita katekoliamiinille. Kaikki adrenergiset reseptorit ovat rakenteellisesti samanlaisia ​​(katso alla), mutta ne liittyvät toisten välittäjien erilaisiin järjestelmiin, ja siksi niiden aktivaatio johtaa erilaisiin fysiologisiin seurauksiin (taulukot 6.3 ja 6.4).

Ensimmäisen kerran oletuksen erityyppisten adrenergisten reseptorien olemassaolosta teki Alquist (Ahlquist, 1948). Tämä kirjoittaja perustui fysiologisten reaktioiden eroihin adrenaliiniin, noradrenaliiniin ja muihin lähellä oleviin aineisiin. On tunnettua, että nämä aineet voivat annoksesta, elimestä ja spesifisestä aineesta riippuen aiheuttaa sekä sileiden lihasten supistumista että rentoutumista. Joten, noradrenaliinilla on voimakas stimuloiva vaikutus niihin, mutta heikko - estävä ja isoprenaliini - päinvastoin; adrenaliinilla on molemmat vaikutukset. Tältä osin Alqvist ehdotti reseptoreille nimitysten a ja β käyttöä, joiden aktivaatio johtaa vastaavasti sileiden lihasten supistumiseen ja rentoutumiseen. Poikkeuksena ovat maha-suolikanavan sileät lihakset - molempien reseptorityyppien aktivoituminen aiheuttaa yleensä niiden rentoutumista. Adrenostimulanttien aktiivisuus suhteessa β-adrenergisiin reseptoreihin vähenee sarjassa isoprenaliini> adrenaliini norepinefriini ja suhteessa α-adrenergisiin reseptoreihin - sarjassa adrenaliini> noradrenaliini ”isoprenaliini (taulukko 6.3). Tämän luokituksen vahvisti se, että jotkut estäjät (esimerkiksi fenoksibentsamiini) eliminoivat sympaattisten hermojen ja adrenostimulanttien vaikutuksen vain α-adrenergisiin reseptoreihin, kun taas toiset (esimerkiksi propranololi) - β-adrenergisiin reseptoreihin..

Myöhemmin p-adrenergiset reseptorit jaettiin alatyyppeihin p1 (erityisesti sydänlihaksessa) ja β2 (sileissä lihaksissa ja useimmissa muissa soluissa). Tämä perustui siihen tosiasiaan, että adrenaliinilla ja noradrenaliinilla on sama vaikutus β1-adrenergisiin reseptoreihin, mutta adrenaliini vaikuttaa 10-50 kertaa voimakkaammin β2-adrenergisiin reseptoreihin (Lands et ai., 1967). P1- ja β2-adrenergisten reseptorien selektiiviset salpaajat on kehitetty (luku 10). Sen jälkeen eristettiin geeni, joka koodaa P-adrenergisten reseptorien kolmatta alatyyppiä, P3 (Emorine et ai., 1989; Granneman et ai., 1993). Koska β3-adrenergiset reseptorit ovat noin 10 kertaa herkempiä noradrenaliinille kuin adrenaliinille ja suhteellisen vastustuskykyisiä salpaajien, kuten propranololin, vaikutukselle, ne voivat olla vastuussa joidenkin elinten ja kudosten epätyypillisistä reaktioista katekoliamiiniin. Tällaisia ​​kudoksia ovat erityisesti rasvakudos. Samaan aikaan β3-adrenergisten reseptorien rooli ihmisten lipolyysin säätelyssä ei ole vielä selvä (Rosenbaum et ai., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et ai., 1993). On hypoteesi, että taipumus lihavuuteen tai ei-insuliinista riippuvaan diabetes mellitukseen joissakin väestöryhmissä voi liittyä tämän reseptorigeenin polymorfismiin (Arner ja HofTstedt, 1999). Mielenkiintoista on mahdollisuus käyttää selektiivisiä β3-salpaajia näiden tautien hoidossa (Weyeretal., 1999).

Alfa-adrenergiset reseptorit luokitellaan myös alatyyppeihin. Ensimmäinen syy tähän jakoon oli todiste siitä, että noradrenaliini ja muut a-adrenostimulantit voivat dramaattisesti estää noradrenaliinin vapautumisen hermosoluista (Starke, 1987; katso myös kuva 6.4). Päinvastoin, jotkut a-salpaajat johtavat merkittävän lisääntyneen sympaattisten hermojen stimulaation aikana vapautuneen noradrenaliinin määrään. Kävi ilmi, että tätä noradrenaliinin vapautumisen estämismekanismia negatiivisen palautteen periaatteen mukaisesti välittävät a-adrenergiset reseptorit, jotka eroavat farmakologisilta ominaisuuksiltaan efektorielimissä sijaitsevilta. Nämä presynaptiset adrenergiset reseptorit nimettiin a2: ksi, ja klassiset postsynaptiset adrenergiset reseptorit nimettiin a: ksi (Langer, 1997). Klonidiinilla ja joillakin muilla adrenostimulaattoreilla on voimakkaampi vaikutus a2-adrenergisiin reseptoreihin ja esimerkiksi fenyyliefriiniin ja metoksamiiniin a1-adrenergisiin reseptoreihin. Presynaptisten α1-adrenergisten reseptorien läsnäolosta autonomisen hermoston neuroneissa on vähän tietoja. Samanaikaisesti a2-adrenergisiä reseptoreita on löydetty monista kudoksista ja postsynaptisista rakenteista ja jopa synapsien ulkopuolelta. Täten postsynaptisten a2-adrenergisten reseptorien aktivaatio aivoissa johtaa sympaattisen sävyn laskuun ja ilmeisesti määrää suurelta osin klonidiinin ja vastaavien lääkkeiden verenpainetta alentavan vaikutuksen (luku 10). Tältä osin yksinomaan presynaptisten a2-adrenergisten reseptorien ja postsynaptisten a1-adrenergisten reseptorien käsitteitä on pidettävä vanhentuneina (taulukko 6.3).

Molekyylikloonausmenetelmillä on tunnistettu useita muita alaryhmiä a-adrenergisten reseptorien molemmissa alatyypeissä (Bylund, 1992). Löytyi kolme alaryhmää a-adrenoreseptoreista (a1A, a1B ja a1D; taulukko 6.5), jotka eroavat toisistaan ​​farmakologisissa ominaisuuksissa, rakenteessa ja jakautumisessa kehossa. Samaan aikaan niiden toiminnallisia ominaisuuksia ei ole juurikaan tutkittu. A2-adrenergisten reseptorien joukosta erotettiin myös 3 alaryhmää a2B ja a2C; välilehti. 6.5), jotka eroavat aivojen jakautumisesta. On mahdollista, että ainakin a2A-adrenergiset reseptorit voivat toimia presynaptisten autoreseptorien roolissa (Aantaa et ai., 1995; Lakhlani et ai., 1997).

Molekyylipohja adrenergisten reseptorien toiminnalle [muokkaa | muokkaa koodia]

Ilmeisesti G-proteiinit välittävät reaktiot kaikentyyppisten adrenergisten reseptorien aktivoitumiseen, jotka aiheuttavat toisen lähettimen muodostumisen tai muutoksen ionikanavien läpäisevyydessä. Kuten Ch. Kuviossa 2 tällaiset järjestelmät sisältävät 3 pääproteiinikomponenttia - reseptorin, G-proteiinin ja efektorentsyymin tai -kanavan. Adrenergisten reseptorien aktivaation biokemialliset seuraukset ovat pääosin samat kuin M-kolinergisillä reseptoreilla (katso yllä ja taulukko 6.4)..

Adrenergisten reseptorien rakenne [muokkaa | muokkaa koodia]

Adrenergiset reseptorit ovat samankaltaisten proteiinien perhe. Lisäksi ne ovat rakenteellisesti ja toiminnallisesti samanlaisia ​​kuin suuri määrä muita G-proteiiniin kytkettyjä reseptoreita (Lefkowitz, 2000) M-kolinergisistä reseptoreista fotoreseptoriproteiiniin rodopsiiniin (luku 2). Tutkimukset ligandiin sitoutumisesta, spesifisten leimojen käytöstä ja kohdennetusta mutageneesistä ovat osoittaneet, että konservoituneet kalvon läpäisevät domeenit ovat avainasemassa reseptoreiden affiniteetissa ligandien suhteen (Strader et ai., 1994; Hutchins, 1994). Ilmeisesti ne luovat eräänlaisen liganditasku, samanlainen kuin rodopsiinin kalvojen läpäisevät domeenit muodostavat siihen kovalenttisesti sitoutuneelle verkkokalvolle. Eri malleissa katekoliamiinit sijaitsevat tässä taskussa joko yhdensuuntaisesti (Strader et ai., 1994) tai kohtisuorassa (Hutchins, 1994) kalvon pintaan nähden. Rodopsiinin kiteisen rakenteen purkaminen antoi mahdollisuuden vahvistaa useita hypoteeseja G-proteiineihin kytkettyjen reseptorien rakenteesta (Palczewski et ai., 2000).

Beeta-adrenergiset reseptorit [muokkaa | muokkaa koodia]

Kaikkien beeta-adrenergisten reseptorien kaikkien kolmen alatyypin transmembraanisten domeenien aminohapposekvenssi (muodostaen oletetun taskun adrenaliinille ja noradrenaliinille) oli 60% samanlainen. Suunnatun mutageneesin menetelmä β2-adrenergisessä reseptorissa paljasti aminohapot, jotka ovat vuorovaikutuksessa katekoliamiinimolekyylien yksittäisten funktionaalisten ryhmien kanssa.

Kaikkien p-adrenergisten reseptorien aktivaatio johtaa adenylaattisyklaasin aktiivisuuden lisääntymiseen Gs-proteiinin kautta (luku 2; Taussig ja Gilman, 1995). Samanaikaisesti cAMP kerääntyy, proteiinikinaasi A aktivoituu ja lukuisat soluproteiinit fosforyloituvat ja aktivoituvat (katso alla). Lisäksi Gs-proteiini vaikuttaa suoraan sydänsolujen ja luurankolihasten pintakalvon hitaisiin kalsiumkanaviin, mikä lisää niiden avautumisen todennäköisyyttä. Tämä luo lisämahdollisuuden näiden elinten toiminnan säätelyyn..

Proteiinikinaasi A: ta (cAMP-riippuvainen proteiinikinaasi) pidetään yleensä cAMP: n ensisijaisena kohteena. Passiivisessa muodossaan se on kahden säätely- (R) ja kahden katalyyttisen (C) alayksikön tetrameeri - cAMP: n sitoutuminen siihen johtaa 10000 - 100 000-kertaiseen vähenemiseen säätelyalayksikköjen affiniteetti katalyyttisiin alayksiköihin, säätelyalayksiköiden irtoaminen ja katalyyttisten alayksiköiden aktivoituminen (Francis ja Corbin, 1994; Smith et ai., 1999). Aktiivinen proteiinikinaasi A fosforyloi erilaisia ​​soluproteiineja, mikä johtaa P-adrenergisten reseptorien aktivaatiolle ominaisiin vaikutuksiin. Proteiinikinaasi A: n toiminnan lopettamisen jälkeen proteiinit defosforyloidaan fosfoproteiinifosfataaseilla. Proteiinikinaasi A: n katalysoimien reaktioiden spesifisyys johtuu siitä, että se liittyy tiettyihin solukalvojen alueisiin. Tätä linkkiä puolestaan ​​välittävät proteiinikinaasi A: n niin kutsutut ankkuriproteiinit (Edwards ja Scott, 2000).

Tyypillinen ja tunnettu esimerkki tästä reaktiosekvenssistä on maksan fosforylaasin aktivaatio. Tämä entsyymi katalysoi glykogenolyysin nopeutta rajoittavaa reaktiota - glukoosin muuttumista glukoosi-1-fosfaatiksi. Sen aktivaatio tapahtuu seuraavasti: proteiinikinaasi A fosforyloi fosforylaasikinaasia ja puolestaan ​​fosforyloi ja aktivoi siten fosforylaasia. Tästä fosforylaatioreaktioiden kaskadista johtuen signaali lisääntyy merkittävästi: riittää, että vain muutama β-adrenerginen reseptori aktivoidaan muodostamaan suuri määrä aktiivisia fosforylaasimolekyylejä lyhyessä ajassa.

Samanaikaisesti maksan fosforylaasin aktivaation kanssa proteiinikinaasi A fosforyloi ja inaktivoi siten toisen entsyymin, glykogeenisyntetaasin. Tämä entsyymi katalysoi glukoositähteiden siirtymisen UDP-glukoosista glykogeeniin, ja sen inaktivoitumiseen liittyy jälkimmäisen muodostumisen estyminen. Siten cAMP paitsi lisää glukoosin muodostumista glykogeenistä, mutta myös estää sen synteesiä; molemmat johtavat glukoosin mobilisoitumiseen maksasta.

Samanlaiset reaktiot johtavat hormoniherkän lipaasin (triglyseridilipaasi) aktivoitumiseen ja vapaiden rasvahappojen mobilisoitumiseen rasvakudoksesta. Tämä lipaasi fosforyloituu ja aktivoituu siten proteiinikinaasi A: lla. Siten katekoliamiinit johtavat lisäsubstraattien vapautumiseen oksidatiivista aineenvaihduntaa varten.

Sydämessä β-adrenergisten reseptorien aktivaatiolla on positiivisia inotrooppisia ja kronotrooppisia vaikutuksia. Kun näitä reseptoreita stimuloidaan kardiomyosyyteissä, cAMP: n pitoisuus kasvaa ja proteiinien, kuten troponiinin ja fosfolambanin, fosforylaatio paranee. Tämä voi vaikuttaa sekä solunsisäisiin Ca3 + -virtoihin että tämän ionin vaikutuksiin. Lisäksi Gs-proteiini voi vaikuttaa suoraan hitaisiin kalsiumkanaviin, mikä lisää niiden avautumisen todennäköisyyttä..

Alfa-adrenergiset reseptorit [muokkaa | muokkaa koodia]

Kaikkien a-adrenergisten reseptorien 6 alaryhmän aminohapposekvenssi perustettiin a1-adrenergisten reseptorien kolmen geenin (α1A, α1B ja α1D; Zhong ja Miimeman, 1999) ja α2-adrenergisten reseptorien (aM, a2B ja a2C) kolmen geenin rakenteen perusteella. Kävi ilmi, että tämä sekvenssi on yhdenmukainen seitsemän transmembraanisen domeenin omaavien reseptorien kanssa, yhdistettynä G-proteiineihin. Vaikka a-adrenergisiä reseptoreita ei ole tutkittu yhtä hyvin kuin β-adrenergisiä reseptoreita, niiden rakenne ja sen suhde ligandin affiniteettiin ja G-proteiinien aktivaatioon ovat yleensä samat kuin β-adrenergisiin reseptoreihin (katso yllä) ja muut reseptorit, jotka on kytketty G-proteiinit (Ch. 2). A-adrenergisten reseptorien kaikkien kolmen alaryhmän ja a2-adrenergisten reseptorien kaikkien kolmen alaryhmän transmembraanidomeenien aminohapposekvenssi oli 75% samanlainen.

Samanaikaisesti ar- ja a2-adrenergiset reseptorit eivät ole enempää samanlaisia ​​kuin a- ja β-adrenergiset reseptorit (vastaavasti 30 ja 40%)..

Alfa2-adrenergiset reseptorit. Kuten taulukosta näet. 6.4, a2-adrenergiset reseptorit voidaan liittää moniin efekteihin (Aantaa et ai., 1995; Bylund, 1992). Ensimmäinen havaittujen näiden reseptorien aktivaation vaikutuksista oli adenylaattisyklaasin estäminen. Joissakin tapauksissa päinvastoin, tämän entsyymin aktiivisuuden kasvu kuitenkin havaitaan joko G-proteiinin Py-alayksiköiden välityksellä tai Gs-proteiinin heikon suoran stimulaation välityksellä. Lisääntyneen adenylaattisyklaasiaktiivisuuden fysiologinen rooli ei ole selvä. A2-adrenergisten reseptorien aktivaatio johtaa G-proteiinista riippuvien kaliumkanavien avautumiseen ja sen seurauksena hyperpolarisaatioon. A2-adrenergisten reseptorien aktivoitumiseen voi myös liittyä hitaiden kalsiumkanavien avaamisen todennäköisyyden lasku; tätä mekanismia välittävät G0-proteiinit. Muita näiden reseptorien aktivaation vaikutuksia ovat Na + / H + -vaihdon kiihtyminen, fosfolipaasi Cp2: n aktiivisuuden lisääntyminen ja arakidonihapon muodostuminen, fosfoinosyyttien hydrolyysin lisääntyminen ja solunsisäisen Ca-konsentraation kasvu. Jälkimmäinen mekanismi johtuu sileiden lihasten supistumisesta a2-adrenostimulanttien vaikutuksesta. Lisäksi on osoitettu, että a2-adrenoreseptorien aktivaatio voi johtaa mitogeeniaktivoitujen proteiinikinaasien stimulointiin ilmeisesti vapauttamalla Py-kompleksin hinkuyskutoksiinille herkkistä G-proteiineista (Della Rocca et ai., 1997; Richman ja Regan, 1998 ). Tämä ja vastaavat mekanismit aiheuttavat tyrosiinikinaasien ja koko seuraavan tapahtumaketjun aktivoitumisen (samanlainen kuin tyrosiinikinaaseihin kytketyt peptidireseptorit). Joten a2-adrenergiset reseptorit voivat laukaista useita solunsisäisen signaalinsiirtojärjestelmiä, mutta kummankin rooli näiden reseptorien aktivaation seurauksissa ei ole vielä selvä. Tärkein rooli noradrenaliinin vapautumisen sympaattisista päistä estämisessä ja keskeisen sympaattisen viestin vähenemisessä (mikä johtaa verenpaineen laskuun) on a2A-adrenoreyeptoreilla (MacMillan et ai., 1996; Docheity, 1998; Kable et ai., 2000). Lisäksi nämä reseptorit välittävät osittain selektiivisten a2-adrenostimulanttien sedatiivista vaikutusta ja niiden kykyä vähentää tarvittavaa annosta inhaloitavia anestesia-aineita (Lakhlani et ai., 1997).

Alfa1-adrenergiset reseptorit. Nämä reseptorit liittyvät myös erilaisiin solunsisäisiin signalointimekanismeihin. Tärkein niistä on Ca2 *: n vapautuminen endoplasmisesta verkkokalvosta sytoplasmaan. Ilmeisesti tämä johtuu fosfolipaasi Cp: n aktivaatiosta Gq-proteiinilla. Fosfolipaasi Cβ puolestaan ​​aiheuttaa kalvofosfoinositidien hydrolyysin muodostamalla kaksi toista välittäjää, DAG ja IF3. Jälkimmäinen, joka vaikuttaa vastaavaan reseptoriin, aiheuttaa Ca: n vapautumisen endoplasmisesta verkkokerroksesta; DAH on voimakas proteiinikinaasi C: n aktivaattori (Berridge, 1993), jonka lisäksi aktivoi kalsium. Muutokset proteiinikinaasien - paitsi proteiinikinaasi C: n - myös esimerkiksi Ca2 + -kalmoduliinista riippuvien proteiinikinaasien aktiivisuudessa (Dempsey et ai., 2000; Braun ja Schulmanm, 199S) - ovat tärkeä komponentti vasteeseen a1-adrenergisten reseptorien aktivoitumiseen. Joten joillakin eläinlajeilla a-adrenergiset reseptorit stimuloivat glukoosin mobilisoitumista maksasta; Tämä tapahtuu ensinnäkin johtuen fosforylaasikinaasin aktivoitumisesta vapautuneen kalsiumin vaikutuksesta ja toiseksi proteiinikinaasi C: n fosforylaatiosta ja sen seurauksena glykogeenisyntetaasin inaktivaatiosta. Yleensä proteiinikinaasi C fosforyloi monia substraatteja, mukaan lukien kalvoproteiinit, jotka muodostavat ionikanavia, pumppuja ja vaihtimia (esimerkiksi Ca2 + -ATPaasi). Ehkä nämä mekanismit ovat mukana ionin läpäisevyyden säätelyssä..

A-adrenergisten reseptorien stimulointi johtaa myös fosfolipaasi A2: n aktivoitumiseen ja arakidonihapon muodostumiseen. Sen metaboliaan syklo-oksigenaasi- ja lipoksigenaasireittejä pitkin liittyy vastaavasti prostaglandiinien ja leukotrieenien muodostuminen (luku 26). Alfa1-adrenostimulantit (mukaan lukien adrenaliini) lisäävät fosfolipaasi A2: n aktiivisuutta monissa kudoksissa ja soluviljelmissä, mikä osoittaa tämän reitin merkityksen. Fosfolipaasi D: n vaikutuksesta fosfatidihappo muodostuu lesitiinistä (fosfatidyylikoliini). Jälkimmäinen voi itse olla toisen välittäjän rooli aiheuttaen kalsiumin vapautumisen endoplasmisesta verkkokerroksesta, mutta lisäksi se muuttuu DAG: ksi. Äskettäin on osoitettu, että fosfolipaasi D toimii ADP-ribosylointitekijän (ARF) levityskohtana, mikä tarkoittaa, että sillä voi olla rooli makromolekyylien solunsisäisen kuljetuksen säätelyssä. Lopuksi on todisteita siitä, että sileissä lihaksissa a-adrenergisten reseptorien aktivaatio vaikuttaa hitaisiin kalsiumkanaviin G-proteiinien kautta.

Useimmissa sileissä lihaksissa Ca +: n solunsisäisen pitoisuuden nousu aiheuttaa vähenemisen kalsiumriippuvaisten proteiinikinaasien, esimerkiksi myosiinin kevytketjujen Ca2 + -kalmoduliinista riippuvan kinaasin, aktivoitumisesta johtuen (sileissä lihaksissa supistuminen laukaisee juuri näiden ketjujen fosforylaatiossa; Stull et ai., 1990). Toisaalta ruoansulatuskanavan sileissä lihaksissa Ca3 *: n solunsisäisen pitoisuuden kasvu a1-adrenergisten reseptorien aktivoitumisen yhteydessä johtaa päinvastoin rentoutumiseen - Ca2 + -riippuvien kaliumkanavien avautumisen ja hyperpolarisoitumisen seurauksena (McDonald et al., 1994).

Kuten a2-adrenergisten reseptorien tapauksessa, on riittävästi todisteita uskomaan, että a1-adrenergisten reseptorien stimulointi johtaa mitogeeniaktivoitujen ja muiden proteiinikinaasien (esimerkiksi fosfatidyyli-inositoli-3-kinaasin) aktivoitumiseen, jotka säätelevät solujen kasvua ja lisääntymistä (Dorn ja Brown, 1999; Gutkind, 1998). Siten näiden reseptorien pitkäaikainen stimulaatio lisää kardiomyosyyttien ja verisuonten sileiden lihasten kasvua..

Adrenergisten reseptorien lokalisointi [muokkaa | muokkaa koodia]

Presynaptisilla a2- ja β2-adrenergisillä reseptoreilla on tärkeä rooli noradrenaliinin vapautumisen säätelyssä sympaattisista päädyistä. Lisäksi presynaptiset a2-adrenergiset reseptorit voivat estää muiden välittäjien vapautumisen keskus- ja perifeerisistä hermosoluista. Postsynaptisia a2- ja β2-adrenergisiä reseptoreita löytyy monenlaisista aivojen neuroneista. Reunalla postynaptisia a2-adrenergisiä reseptoreita löytyy verisuonten ja muiden elinten sileistä lihaksista (näiden reseptorien aktivoituminen johtaa sileiden lihasten supistumiseen), liposyytteihin ja eritysepiteelisoluihin (suolistossa, munuaisissa ja hormonaalisissa rauhasissa). Postsynaptisia β2-adrenergisiä reseptoreita on läsnä toimivassa sydänlihaksessa (niiden aktivoitumiseen liittyy positiivinen inotrooppinen vaikutus), verisuonten ja muiden elinten sileissä lihaksissa (aktivoitumiseen liittyy rentoutuminen). Sekä a2- että β2-adrenergiset reseptorit sijaitsevat usein alueilla, jotka ovat kaukana adrenergisista päistä. Useimmiten tällaisia ​​ekstrasynaptisia reseptoreita löytyy verisuonten sileistä lihaksista ja verisoluista (verihiutaleet ja leukosyytit); ne voidaan aktivoida pääasiassa veren katekoliamiinien (adrenaliinin) avulla.

Postsynaptiset a1- ja β1-adrenergiset reseptorit päinvastoin perifeerisissä elimissä sijaitsevat yleensä suoraan adrenergisten päätteiden alueella, ja siksi ne aktivoituvat pääasiassa näistä päistä vapautuneen välittäjän kautta. Niitä on myös runsaasti nisäkkään aivoissa..

A1- ja a2-adrenergisten reseptorien yksittäisten alaryhmien jakautumista (katso yllä) ei täysin ymmärretä. Menetelmällä fluoresenssihybridisaatio in situ RNA-reseptorien havaitsemiseksi ja käyttämällä yksittäisille reseptorien alaryhmille spesifisiä vasta-aineita osoitettiin, että aivojen a2A-adrenergiset reseptorit voivat olla sekä presynaptisia että postsynaptisia. Nämä ja muut tiedot viittaavat siihen, että tämän alaryhmän reseptoreilla on presynaptisten autoreseptoreiden rooli keskeisissä adrenergisissä hermosoluissa (Aantaa et ai., 199S; Lakhlani et ai., 1997). Samanlaisilla menetelmillä havaittiin, että a1A-adrenergiset reseptorit ovat hallitsevia eturauhasen sileissä lihaksissa (Walden et ai., 1997).

Desensitisointi [muokkaa | muokkaa koodia]

Katekoliamiinien pitkäaikaiseen vaikutukseen kudokseen liittyy vähäinen aste reaktio niihin. Tämä ilmiö, jota kutsutaan riippuvuudeksi, tulenkestävyydeksi, takyfylaksiaksi ja herkistymiseksi, rajoittaa merkittävästi katekoliamiinien ja vastaavien aineiden kestoa ja tehokkuutta (luku 2). Herkistyminen on laajalti tunnettua, mutta sen mekanismeja ei ole täysin ymmärretty. Niitä on tutkittu yksityiskohtaisesti β-adrenergisten reseptorien esimerkillä, joiden aktivaatio johtaa cAMP: n muodostumiseen.

On todisteita siitä, että kudosvasteen suuruus katekoliamiinien suhteen on säännelty eri tasoilla, mukaan lukien reseptorit, G-proteiinit, adenylaattisyklaasi ja fosfodiesteraasi. Täten herkistyminen voi johtua erilaisista mekanismeista; vastaavasti se voi ilmetä eri tavoin. Joskus (varsinkin reseptoritason muutosten kanssa) se koskee vain β-adrenostimulantteja. Tämä on niin kutsuttu homologinen herkistyminen. Toisissa tapauksissa vasteena beeta-adrenostimulantin vaikutukseen vaste monille reseptorikytketyn cAMP-synteesin tehostaville aineille vähenee. Tätä herkistymistä kutsutaan heterologiseksi; se voi johtua myös reseptoritason muutoksista, mutta se voi vaikuttaa myös solunsisäisen signalointikaskadin muihin vaiheisiin.

Yksi tärkeimmistä mekanismeista p-adrenergisten reseptorien toiminnan nopeaan säätelyyn on näiden reseptorien fosforylaatio, kun niitä stimuloi ligandi. Tämän seurauksena reseptorien herkkyys katekoliamiinille vähenee. Tämä fosforylaatio voi johtua erilaisista proteiinikinaaseista, mutta sen seuraukset ovat samat - reseptorin sitoutuminen Gs-proteiiniin on irronnut ja sen seurauksena adenylaattisyklaasin aktivaatio vähenee..

Heterologinen herkistyminen [muokkaa | muokkaa koodia]

Yksi proteiinikinaaseista, jotka fosforyloivat G-proteiiniin kytkettyjä reseptoreita, on proteiinikinaasi A. Kuten jo mainittiin, sen aktivoi cAMP, jonka tuottaa adenylaattisyklaasi; jälkimmäinen aktivoidaan puolestaan ​​stimuloimalla P-adrenergisiä reseptoreita. Täten proteiinikinaasi A antaa negatiivista palautetta: vastauksena stimulaatioon p-adrenergiset reseptorit fosforyloituvat ja desensibilisoivat (Hausdorff et ai., 1990). On osoitettu, että p2-adrenergisten reseptorien fosforylaatio tapahtuu kolmannen solunsisäisen silmukan distaalisella alueella ja solunsisäisen (C-terminaalisen) domeenin proksimaalisella alueella (kuvio 6.6). Heterologinen herkistyminen johtuu kolmannen solunsisäisen silmukan alueen fosforylaatiosta (Clark et ai., 1989). Ilmeisesti tämä muuttaa reseptorin konformaatiota ja sen seurauksena häiritsee sen yhteyttä Gs-proteiiniin.

Kuvion kuvaus 6.6. Β2-adrenoreseptorin fosforylaation paikat. Solunulkoisella puolella oletetut disulfidisillat kahden solunulkoisen silmukan välillä ja solunulkoisen (N-terminaalisen) domeenin alueella on esitetty kaksi asparagiinihappoglykosylaation (PR) tunnusomaista kohtaa. Sytoplasman puoli näyttää proteiinikinaasi A: n ja kinaasi P-adrenergisten reseptorien fosforylaatiokohdat. Solunsisäisen (C-terminaalisen) domeenin fosforylaatio p-adrenergisten reseptorien kinaasilla johtaa yhteyteen p-arrestiinireseptoriin ja häiriöitä reseptorin sitoutumisessa G-proteiiniin. Tämä mekanismi on homologisen desensitisoinnin taustalla, kun taas fosforylaatio proteiinikinaasi A: lla johtaa heterologiseen desensibilisointiin (katso teksti). Siksak-kuvio esittää palmitoyyliryhmän, joka on kovalenttisesti liittynyt p2-adrenergiseen reseptoriin Cis341: n kanssa. CBA - β-adrenoreseptoreiden kinaasi, PKA - proteiinikinaasi A.Collins et ai., 1992.

Homologinen herkistyminen [muokkaa | muokkaa koodia]

Erityinen proteiinikinaasi, β-adrenerginen reseptorikinaasi, fosforyloi vain nämä reseptorit ja vain, kun stimulantti liittyy niihin (Benovic et ai., 1986). Kävi ilmi, että se kuuluu vähintään kuuden G-proteiiniin kytkettyjen reseptorikinaasien perheeseen. Nämä kinaasit, jotka muodostavat G-proteiiniin kytketyn reseptorikinaasiryhmän (GRK), fosforyloivat ja säätelevät siten tämän perheen lukuisien reseptorien toimintaa. Koska GRK-perheen kinaasit vaikuttavat vain stimulantteihin liittyviin aktivoituneisiin reseptoreihin, ne tarjoavat homologisen - ligandispesifisen - herkistymisen. Kaikkien GRK-perheen kinaasien rakenne on samanlainen (Krupnick ja Benovic, 1998; Pitcher et ai., 1998). Esimerkki tällaisista kinaaseista on GRK1-kinaasi, jota aiemmin kutsuttiin rodopsiinikinaasiksi. Tämä entsyymi säätelee fotoreseptoriproteiini rodopsiinin toimintaa. Kinaasia GRK1 löytyy pääasiassa sauvoista ja kartioista, ja esimerkiksi GRK2-kinaasia löytyy monenlaisista soluista. Todellisesta laiskuudesta GRKI-kinaasi on ainoa kinaasi tässä perheessä, jolle substraatti (rodopsiini) on perustettu; muille GRK-perheen kinaaseille ei löytynyt selvää yhteyttä yhden tai toisen reseptorin kanssa. Stimulaattorien aktivoimat β-adrenoreseptorit ovat vuorovaikutuksessa Gs-proteiinin kanssa aiheuttaen sen hajoamisen alayksiköksi a ja Py-kompleksiksi (luku 2). Jälkimmäinen pysyy kiinnittyneenä solukalvoon lipiditähteen (geranyyli-geranyyli) avulla ja samalla ilmeisesti edistää sitoutumista P-adrenergisen reseptorikinaasin (GRK I-kinaasi) kalvoon tai stabiloi tämän sidoksen. Tämä varmistaa stimulanttiin kytketyn ja aktivoidun β-adrenergisen reseptorin fosforylaation, jota esiintyy useiden seriinitähteiden alueella lähellä C-terminaalista fragmenttia (kuva 6.6).

Ru-kompleksia sitova domeeni on läsnä myös GRK3-kinaasissa. Kinaasit GRK4 ja GRK6 sisältävät palmitiinihappotähteen ja kinaasi GRK5 sisältää kaksi pääfosfolipidiä sitovaa domeenia (Krupnick ja Benovic, 1998). GRK-perheen kinaasit fosforyloivat monia muita G-proteiiniin kytkettyjä reseptoreita (mukaan lukien a1A- ja a2A-adrenergiset reseptorit, trombiinireseptorit, angiotensiinireseptorit) ja joitain muita proteiineja. GRK-perheen kinaasien estäjät voivat vähentää desensitisoinnin vakavuutta, ja GRK-perheen kinaasien yli-ilmentyminen kardiomyosyyteissä vähentää heidän vastaustaan ​​p-adrenostimulantteihin (Koch et ai., 1995). Mielenkiintoista on, että tämän vasteen väheneminen on yleistä sydämen vajaatoiminnassa, ja on todisteita siitä, että tällaisilla potilailla on lisääntynyt GRK-perheen kinaasien ilmentyminen sydänlihassa (Lingerer et ai..

Jos G-proteiiniin kytketyn reseptorin fosforylaatio proteiinikinaasi A: lla johtaa suoraan desensibilisointiin, niin GRK-perheen kinaaseilla tapahtuva fosforylaatio itsessään on ilmeisesti riittämätön. Uskotaan, että on tapahduttava toinen reaktio, jossa tietty proteiini yhdistyy fosforyloidun reseptorin kanssa ja estää allosterisen modifikaation avulla sen vuorovaikutuksen G-proteiinin kanssa. Itse asiassa puhumme koko proteiiniperheestä, joka toimii samalla tavalla monissa reseptoreissa (Krupnick ja Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). G-proteiineihin kytkettyjen reseptorien tapauksessa tätä proteiinia kutsutaan p-arrestiiniksi (englanninkielisestä pidätyksestä - pidättämiseen, pysäyttämiseen) ja valoreseptorisolujen tapauksessa yksinkertaisesti arrestiiniksi. Reseptorin fosforylaatio nopeuttaa dramaattisesti sen sitoutumista arrestiineihin. Tällä sitoutumisella on kriittinen rooli soluvasteiden säätelyssä reseptorin aktivaatioon..

Lisäksi vaikutus stimulanttien reseptoreihin aiheuttaa nopean (muutamassa minuutissa) palautuvan reseptorien sisäistymisen ja hitaamman (muutamassa tunnissa) niiden määrän vähenemisen. Sisäistämisen merkitys ei ole täysin selvä. On näyttöä siitä, että sillä on merkitystä joissakin (Daaka et ai., 1998), mutta ei kaikissa tapauksissa mitogeeniaktivoitujen proteiinikinaasien stimuloinnissa vastauksena G-proteiiniin kytkettyjen reseptorien aktivoitumiseen (Schramm ja Limbird, 1999; Pierce et ai., 2000). Kvantitatiivisesta näkökulmasta sisäistämisen merkitys herkistymiselle voi olla pieni erityisesti siksi, että monissa soluissa tapahtuu huomattavasti signaalin lisääntymistä p-adrenergisen reseptorin aktivaation ja efektoriproteiinien lopullisten reaktioiden välillä. Siitä huolimatta on näyttöä siitä, että sisäistämisen jälkeen reseptorit voidaan defosforyloida ja palauttaa herkkyydelle stimulantteille. Reseptorien määrän väheneminen johtaa pitkäaikaiseen herkistymiseen. Ei ole epäilystäkään siitä, että sitä välittävät useat mekanismit, mukaan lukien muutokset reseptorien vaihtuvuusnopeudessa, niiden geenien transkriptio ja niiden mRNA: n vakaus. Nämä prosessit ovat monimutkaisia ​​eikä niitä ymmärretä täysin (Collins et ai., 1992).

On todisteita sisäistämisestä ja a2-adrenergisten reseptorien määrän vähenemisestä, vaikka nämä prosessit ovatkin hyvin erilaiset eri alaryhmissä (Saunders ja Limbird, 1999; Heck ja Bylund, 1998). Lisäksi useissa tutkimuksissa on havaittu sisäistämistä ja fosforylaatiota stimulantin ja a-adrenergisten reseptorien aktivoinnin jälkeen (Wang et ai., 1997; Diviani et ai., 1997; Garcia-Sainz et ai., 2000).